¿QUÉ SON LAS LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD O LDL?

Las lipoproteínas de baja densidad (LBD, o LDL por sus siglas en inglés "Low Density Lipoprotein") son macromoléculas circulantes derivadas del procesamiento lipolítico de las VLDL por acción de diversas lipasas extracelulares, principalmente la lipasa lipoproteica. Actualmente no se tiene claro el rol funcional de las LDL, ya que, al contrario de lo que generalmente se piensa, éstas no transportan colesterol desde el hígado hasta los tejidos periféricos, sino que son captadas por el hígado para su eliminación final de la circulación. Este hecho queda de manifiesto en pacientes portadores de mutaciones en el gen codificante para la proteína receptora de LDL, quienes desarrollan niveles increíblemente elevados de colesterol plasmático y, concomitantemente, acumulan un depósito de colesterol en diversos tejidos, dada la incapacidad de su hígado para captar y eliminar las LDL circulantes.

Niveles elevados de colesterol en la fracción LDL,  o "colesterol malo", se asocian fuertemente al desarrollo de enfermedad aterosclerótica. Diversos modelos experimentales y observaciones epidemiológicas sistemáticas apoyan, de hecho, un rol causal del colesterol LDL en la iniciación y progresión de la aterosclerosis. Sin embargo, debe tenerse en mente que este no es el único factor de riesgo asociado a esta enfermedad, y que su manejo médico debe ser planificado sobre la base de la evaluación del riesgo cardiovascular global individual de cada paciente.

Son las principales portadoras de colesterol en la sangre. Se producen cuando se descomponen otras lipoproteínas (VLDL principalmente) en la sangre o por síntesis en el hígado. Una de sus tareas es la de asegurar el paso de colesterol a los tejidos, para formar parte de las membranas celulares y producir hormonas. La incorporación del colesterol a las células se produce mediante un proceso en el que una proteína de la membrana de la célula (llamada receptor de LDL) reconoce a la apoproteína de la LDL y se une a ella. En este acto todas las sustancias de la lipoproteína pasan al interior de la célula.

Existe una enfermedad, la hipercolesterolemia familiar, que se debe a la ausencia o el mal funcionamiento de este receptor en las células, por lo que las LDL no pueden utilizarse correctamente y se concentran en la sangre alcanzando valores muy peligrosos. Es una enfermedad familiar hereditaria que, por suerte, no es muy común.

Cuando las LDL se oxidan por la acción del oxigeno de la sangre o los radicales libres se vuelven muy peligrosas, ya que pueden dañar al tejido interno de las arterias y producir lesiones que den lugar a placas de ateroma. Si no existen suficientes antioxidantes (Vitamina E, selenio, bioflavonoides, etc.) en la composición de las LDL, o la concentración de elementos oxidativos en la sangre es alta (tabaco, toxinas, etc.), el porcentaje de partículas LDL oxidadas será alto y el daño al endotelio puede llegar a ser importante. Por este motivo se ha denominado a esta fracción de lipoproteínas "colesterol malo".

El requerimiento de colesterol de la célula para formar su membrana se satisface de una de las dos maneras siguientes: o es sintetizado de novo dentro de la célula, o se suministra de fuentes extracelulares, a saber, a partir de los quilomicrones y de las LDLs. Según lo indicado arriba, el colesterol dietético que entra en los quilomicrones es suministrado al hígado por la interacción de los remanentes de quilomicrones con su receptor. Además, el colesterol sintetizado por el hígado se puede transportar a los tejidos extra-hepáticos en las VLDLs. En la circulación las VLDLs se convierten a LDLs por acción de la lipoproteína lipasa. Las LDLs son las portadoras de colesterol más importantes del plasma para su entrega a todos los tejidos.

La apolipoproteína exclusiva de las LDLs es la apoB-100. Las LDLs son tomadas por las células por endocitosis mediada por el receptor de las LDL, como se describió anteriormente para la absorción de las IDLs. La absorción de las LDLs ocurre predominante en el hígado (el 75%), glándulas suprarrenales y tejido adiposo. Al igual que con las IDLs, la interacción de LDLs con sus receptores requiere la presencia de la apoB-100. Las vesículas de membrana, endosomas se funden con los lisosomas, en los cuales se degradan las apoproteínas y los ésteres del colesterol se hidrolizan para producir colesterol libre. El colesterol entonces se incorpora en las membranas de la célula de acuerdo a su necesidad. El exceso del colesterol intracelular se esterifica por acción de la acil-CoA-colesterol aciltransferasa (ACAT), para su almacenamiento dentro de la célula. La actividad de la ACAT se incrementa por la presencia de colesterol en el interior de la célula.

La insulina y la tri-iodotironina (T3) aumentan la unión de las LDLs a las células hepáticas, mientras que los glucocorticoides (e.g., dexametasona) tienen el efecto opuesto. El mecanismo exacto para estos efectos no esta claramente establecido pero podría estar mediado por la degradación de la apoB. Los efectos de la insulina y de la T3 en reconocimiento hepático de las LDL pueden explicar la hipercolesterolemia y el riesgo creciente de ateroesclerosis que se han demostrado están asociados con la diabetes no controlada o el hipotiroidismo.

Una forma anormal de LDL, identificada como lipoproteína-X (Lp-X), predomina en la circulación de los pacientes que sufren de deficiencia de LCAT,  o padecen de enfermedad colestática del hígado. En ambos casos hay una elevación en el nivel circulante de colesterol libre y fosfolípidos.

El transporte reverso de colesterol y las células espumosas

Como se mencionó al principio, las LDL no están fisiológicamente involucradas en un influjo neto de colesterol hacia los tejidos. Sin embargo, en determinadas circunstancias patológicas, como la hipercolesterolemia LDL, la hipertensión arterial, la diabetes mellitus o el tabaquismo, se desarrolla una entrega exagerada y no regulada de colesterol desde LDL químicamente modificadas (oxidadas) a células macrofágicas subendoteliales, que cuando son sobrepasadas en su capacidad de depuración, en un proceso conocido como "transporte reverso de colesterol" y mediado por las lipoproteínas de alta densidad (HDL), degeneran en células inestables, propensas a la inflamación y a la muerte celular patológica (necrosis). La acumulación de estos macrófagos sobrecargados de colesterol, conocidos como células espumosas, determina el desarrollo de placas de ateroma en la pared arterial, hecho anatomopatológico definitorio de la enfermedad aterosclerótica.

Receptores del LDL

Las LDLs son las principales portadoras de colesterol en el plasma llevándolo desde el hígado (por medio de la síntesis hepática de VLDLs) a los tejidos periféricos, sobre todo a las glándulas suprarrenales y al tejido adiposo. Las LDLs también regresan el colesterol de vuelta al hígado. La absorción celular del colesterol en las LDLs ocurre luego de la interacción de las LDLs con su receptor (también llamado el receptor de apoB-100/apoE). La única apoproteína presente en las LDLs es la apoB-100, que se requiere para la interacción con el receptor de LDL.

El receptor de las LDL es un polipéptido de 839 aminoácidos que atraviesa la membrana de plasmática. Un dominio extracelular es responsable del reconocimiento de las apoB-100/apoE. Un dominio intracelular es responsable del agrupamiento de los receptores de LDL en las regiones de la membrana de plasmática llamada depresión cubiertos. Una vez que las LDL se unen al receptor, los complejos son rápidamente internalizados por endocitosis. Bombas de protones dependientes de ATP bajan el pH de los endosomas, lo que da lugar a la disociación del LDL de su receptor. La porción de las membranas de los endosomas que contienen al receptor entonces se reciclan a la membrana plasmática y los endosomas que contienen a las LDL se fusionan con los lisosomas. Las hidrolasas ácidas de los lisosomas degradan a las apoproteínas y liberan los ácidos grasos libres y al colesterol. Según lo indicado arriba, el colesterol libre se incorpora en las membranas de la célula o se esterifica (por la ACAT) y se almacena en la célula.

El nivel de colesterol intracelular se regula con la supresión de la síntesis del receptor colesterol y por la inhibición de la síntesis de colesterol provocada por el mismo colesterol. El nivel incrementado de colesterol intracelular que resulta de la absorción de las LDL tiene el efecto adicional de activar a la ACAT, permitiendo así el almacenamiento del exceso colesterol dentro de las células. Sin embargo, el efecto de la supresión de la síntesis del receptor de LDL por el colesterol lleva a una disminución en la proporción en las que la LDLs y las IDLS son aclaradas del suero. Esto puede llevar a niveles circulantes excesivos de colesterol y de ésteres del colesterol cuando la ingestión dietética de grasa y de colesterol excede a las necesidades del cuerpo. El exceso del colesterol tiende a depositarse en la piel, tendones y (más grave) dentro de las arterias, llevando a la ateroesclerosis.

Receptor de LDL-proteínas relacionadas (LRPs)

El receptor de LDL-familia de proteínas relacionadas representa un grupo de estructura relacionados con las proteínas transmembrana que participan en una amplia gama de actividades, incluido el metabolismo de los lípidos, el transporte de nutrientes, la protección contra la la aterosclerosis, así como numerosos procesos de desarrollo. El receptor de LDL (LDLR) descritos anteriormente representa el miembro fundador de esta familia de proteínas. El PRL incluyen LRP1, LRP1b, LRP2 (también llamado megalina), LRP4 (también llamado MEGF7 de múltiples factores de crecimiento epidérmico-como los dominios de la proteína 7), LRP5/6, LRP8 (también llamado receptor 2 de la apolipoproteína E), el receptor de VLDL (VLDLR), y LR11/SorLA1 (receptor de LDL en relación con el 11 repite la unión del ligando, clasificación de proteínas relacionadas con receptora que contiene una clase LDLR repite).

LRP1 es también conocido como CD91 o α2 receptor macroglobulina. Esto del receptor se expresa en numerosos tejidos y es conocido por estar involucrado en diversos actividades que incluyen el transporte de las lipoproteínas, la modulación de derivado de plaquetas del receptor del factor de crecimiento-γ (PDGFRγ) de señalización, la regulación de la la actividad de la célula de la proteasa de superficie, y el control de la entrada celular de las bacterias y los virus. Regulación de la actividad PDFGRγ media en los efectos protectores de la LRP1 en el desarrollo de la aterosclerosis. LRP1 se sintetiza como una 600kDa proteolíticamente precursor que se transforma en una proteína transmembrana 85kDa y un 515kDa proteínas extracelulares. La no-covalente de proteínas extracelulares asocia a la proteína transmembrana. LRP1 se ha demostrado que obligar a más de 40 ligandos diferentes que incluyen las lipoproteínas, proteínas de matriz extracelular, citocinas y factores de crecimiento, de la proteasa y los complejos inhibidor de la proteasa, y los virus. Esta amplia gama de ligandos demuestra claramente que es LRP1 implicados en numerosos procesos biológicos y fisiológicos.

LRP2 fue originalmente identificado como un autoantígeno en un modelo de ratas la enfermedad renal autoinmune llamada nefritis Heymann. LRP2 se expresa en numerosos tejidos y se encuentra en la superficie apical de las fronteras epiteliales como así como intracelularmente en endosomas. En el túbulo contorneado proximal de la LRP2 riñón participa en la reabsorción de numerosas moléculas. Se une LRP2 lipoproteínas, hormonas, vitaminas, proteínas de unión a la vitamina, proteasas y, complejos de inhibidor de la proteasa.

Receptores Carroñeros

El miembro fundador de la familia del receptor del carroñero fue identificado en estudios que trataban de determinar el mecanismo por el acumulado con LDL en los macrófagos en las placas de ateroma. Los macrófagos ingieren una gran variedad de macromoléculas con carga negativa que incluye las LDL modificadas. Estos estudios llevaron a la identificación de dos tipos de receptores del carroñero macrófagos identificados como tipo I y tipo II. La investigación posterior determinó que el carroñero familia de receptores consta de varias familias de que se identifican como de clase A los receptores, los receptores de la clase B, mucina-como los receptores, y los receptores endoteliales. Después de la unión ligando de los receptores del carroñero puede ser internalizados, de forma similar para el proceso de internalización de los receptores de LDL, o pueden permanecer en el de la superficie celular y la transferencia de lípidos en la célula a través de cavéolas o pueden mediar en adhesión.

La clase A de los receptores incluyen el tipo I y II de los macrófagos del carroñero los receptores, así como un receptor de macrófagos adicional llamado MARCO (macrófagos del receptor con la estructura de colágeno). Los receptores de clase B son CD36 y receptor de tipo carroñero clase B I (SR-BI). La mucina-como los receptores incluyen CD68/macrosialin y la mosca de la fruta de los receptores del carroñero; dSR-CI. El endotelio de obligar a los receptores de LDL oxidada y se llaman los LOX-1 receptores.

El SR-BI proteína se ha demostrado que el receptor endógena de colesterol HDL en el el hígado. Además, el HDL-SR-BI en la interacción de las glándulas suprarrenales es el mecanismo para la entrega de colesterol a la hormona esteroide de síntesis Las células de este tejido. Obligar a las LAD primero a SR-BI y, a continuación, los ésteres de colesterol presente en el HDL se transfieren a la membrana de la captación a través de cavéolas. El importancia del hecho de que el HDL-SR-BI sigue siendo complejo en la superficie celular es desprende de la observación de que esta interacción ligando-receptor es también que participan en la eliminación del colesterol de HDL en las células por el proceso de la transporte de colesterol inverso.

DOCUMENTACIÓN Y REFERENCIAS

• http://themedicalbiochemistrypage.org

• http://es.wikipedia.org/